Dissecting the molecular landscape of acute myeloid leukemia
| Promotie: | Mw. S. (Sofia) Sheveleva |
| Wanneer: | 27 januari 2025 |
| Aanvang: | 11:00 |
| Promotors: | prof. dr. J.J. (Jan Jacob) Schuringa, prof. dr. G.A. Huls |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Het moleculaire landschap van acute myeloïde leukemie ontrafelen
Acute myeloïde leukemie (AML) treft voornamelijk oudere volwassenen en wordt veroorzaakt door honderden mutaties, die de ontwikkeling van bloedcellen verstoren. De behandeling blijft moeilijk, omdat chemotherapie vaak niet in staat is leukemische stamcellen (LSCs) volledig te elimineren, wat leidt tot terugval. In dit proefschrift van Sofia Sheveleva zijn de potentiële merkers op LSCs en rijpe leukemische cellen onderzocht om nieuwe therapeutische kansen te identificeren.
We laten zien hoe AML-cellen de beenmergniche (BM) herprogrammeren via IL1RAP, een celoppervlakreceptor die verhoogd tot expressie komt in AML. We tonen aan dat IL1RAP de afgifte van inflammatoire cytokines stimuleert, die de normale hematopoëse onderdrukken maar de proliferatie van leukemische cellen behouden. Remming van dit pad met Anakinra, een IL1-receptorantagonist, herstelt gedeeltelijk de productie van normale bloedcellen.
We onderzoeken ook DNMT3A, een vaak gemuteerde DNA-methyltransferase in AML. Terwijl DNMT3A-mutaties vaak uitbreiden in de tijd, tonen we aan dat overexpressie van DNMT3A DNA-schade veroorzaakt, zichtbaar door de vorming van γH2A.X-foci. Dit onderstreept het belang van goede in vitro-modellen om in vivo-fenomenen te repliceren.
Verder bestuderen we hoe Polycomb Group (PcG) eiwitten, met name RING1B en PCGF1, de DNA-schade-respons (DDR) reguleren. We tonen aan dat RING1B en PCGF1 worden gerekruteerd naar DNA-breuken, waar ze de chromatinestructuur aanpassen en reparatiefactoren rekruteren.
Tot slot onderzoeken we GPR114, een G-eiwit-gekoppelde receptor, in de calciumsignaaloverdracht van het endoplasmatisch reticulum (ER). We tonen aan dat GPR114 bindt met de Sigma-1-receptor en de calciumafgifte uit het ER reguleert. Cellen met geremde GPR114 vertonen een verstoorde ongevouwen-eiwitrespons en verminderde overleving.
De bevindingen bieden nieuwe inzichten in kritische mechanismen van leukemogenese en bieden mogelijkheden voor gerichte therapieën.