Towards the site-selective modification of aminoglycoside antibiotics and their biological evaluation
| Promotie: | Mw. S. (Simona) Bianca |
| Wanneer: | 11 april 2022 |
| Aanvang: | 11:00 |
| Promotors: | prof. dr. ir. A.J. (Adriaan J) Minnaard, prof. dr. M.D. (Martin) Witte |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
Synthese van nieuwe antibiotica die resistentie omzeilen
De resistentie van bacteriën voor antibioticaresistentie neemt toe. Daarnaast zijn er de afgelopen decennia geen nieuwe klassen van antibiotica ontdekt. Samen is dit een alarmerend probleem: projecties laten zien dat de wereldwijde sterfte door antibioticaresistentie rond 2050 zal toenemen. Daarom moeten er nu maatregelen worden genomen om dit probleem tot een minimum te beperken. Een van de strategieën om een nieuwe efficiënte antibiotica te vinden is om de klinisch gebruikte antibiotica te modificeren.
Tijdens haar promotieonderzoek richtte Simona Bianca zich op het modificeren van aminoglycoside antibiotica, zoals paromomycine en kanamycine, door met behulp van een katalysator een regioselectieve oxidatie te induceren op de C3-positie van de glucose-geconfigureerde ring. Verdere chemische modificaties van de verkregen 3-keto-suiker leiden tot gemodificeerde aminoglycosiden. Op deze manier wilde zij derivaten maken die de resistentie kunnen overwinnen die wordt veroorzaakt door fosforyltransferase-enzymen (APH3') en die tegelijkertijd een goede antimicrobiële werkzaamheid behouden.
De aminoglycosidederivaten zijn door Bianca getest op verschillende stammen van de bacterie E.coli, die verschillende subtypes van het gen bevatten dat codeert voor APH3' om zo hun effectiviteit te bepalen tegen bacteriële stammen die het resistente enzym tot expressie brengen. Daarnaast zijn celvrije translatietesten uitgevoerd om te onderzoeken of de nieuwe gesynthetiseerde aminoglycosidederivaten de antibiotische activiteit behouden. Aanvullende studies zoals co-kristallisatie met een klinisch relevant resistent iso-enzym en biochemische testen zijn ook uitgevoerd, om de efficiëntie van de modificatie te bepalen bij het vermijden van het resistentiemechanisme op enzymatisch niveau. De syntheseroutes van de gemodificeerde aminoglycosiden en de resultaten van de biologische/biochemische testen zijn beschreven in het proefschrift van Bianca.
Simona Bianca verrichtte haar promotieonderzoek bij de afdeling Chemical Biology 2 van het Stratingh Instituut, met financiering via het ALERT-COFUND H2020-MSCA. Zij werkt nu als postdoc aan de TU München (Duitsland).