Mining high dimensional transcriptomic data to unravel the causes and consequences of genomic instability in cancers

Hoogdimensionale transcriptomische gegevens ontginnen om de oorzaken en gevolgen van genomische instabiliteit bij kankers te ontrafelen

Genomische instabiliteit is een kenmerk van kanker en omvat de progressieve accumulatie van verandering van chromosoom fragmenten (in het Engels: copy number alterations (CNA)). Daarom onderzocht Bhattacharya in zijn proefschrift hoe CNA ervoor zorgen dat deze genomisch instabiele kankertypes deze agressieve kenmerken verwerven. Hij laat de mate van transcriptionele beïnvloeding door CNA op een genoombrede manier zien door meer dan 34.000 genexpressieprofielen opnieuw te analyseren. De mate van transcriptionele beïnvloeding is sterk geassocieerd met verschillende biologische processen. Zichtbaar was dat ~ 10%, ~ 50% en ~ 40% van de genen respectievelijk een lage, matige en hoge mate van transcriptionele beïnvloeding hebben door CNA.

Het is ook essentieel om het proces van DNA-replicatie te waarborgen om de genomische instabiliteit te behouden. Bhattacharya beschreef een set van zes genen die gebruikt kunnen worden om de mate van oncogen-geïnduceerde replicatiestress te bepalen in tumoren. Daar identificeerde hij dat diffuus grootcellig B-cellymfoom, eierstokkanker, TNBC en colorectaal carcinoom kankers types zijn met een hoog niveau van oncogen-geïnduceerde replicatiestress. 'Consensus Independent Component Analysis' (c-ICA) is toegepast op genexpressieprofielen van 1089 epitheliaal ovariumcarcinomen om subtiele transcriptomische patronen te kunnen identificeren die geassocieerd zijn met ziekte uitkomst. Het cohort met de slechtste overleving (15% van de patiënten) had een hoge activiteit van de transcriptionele patroon, welke geassocieerd was met biologische routes betrokken bij neuronale differentiatie en ontwikkeling. Daarna werd aangentoond dat een 'Guilt-By-Association' (GBA) analyse met genexpressie-data in combinatie met genenset collecties (waarin genen worden gegroepeerd op basis van gedeelde functionaliteit) de functionaliteit van genen kan voorspellen.

Verder toonde Bhattacharyaaan dat gebruik van c-ICA in een GBA-strategie in vergelijking met 'Principal Component Analysis' (PCA) betrouwbaardere voorspellingen geeft voor functionaliteit van genen, voorspellingen verbeteren wanneer nieuwe genen aan de genensets worden toegevoegd, en  minder wordt beïnvloed door genmultifunctionaliteit.

CV Arkajyoti Bhattacharya Arkajyoti Bhattacharya (1990) studeerde Statistiek aan het Indian Statistical Institute, Kolkata, India. Zijn promotieonderzoek vond plaats bij de afdeling Medische Oncologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG). Hij blijft als postdoctoraal onderzoeker onderzoek doen in het laboratorium van Dr. Rudolf Fehrmann in het UMCG. De titel van zijn proefschrift luidt: Mining high dimensional transcriptomic data to unravel the causes and consequences of genomic instability in cancers.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/87809d7f-ec6e-4c2c-8850-8dd547987a1d