Impact of genomic instability on cellular & organismal fitness via impairment of protein homeostasis

Impact van genomische instabiliteit op cellulaire en organismenfitness via verstoring van de eiwithomeostase

Eiwitten zijn essentieel voor cellulaire processen en de vitaliteit van organismen. Behoud van eiwithomeostase – een evenwicht tussen productie, vouwing en afbraak – is cruciaal.  Verstoring van deze homeostase kan leiden tot eiwit aggregatie en is geassocieerd met neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Om eiwithomeostase te handhaven beschikken cellen over een eiwitkwaliteitscontrolesysteem. Een verstoring van de eiwithomeostase kan ontstaan door een overbelasting van dit controlesysteem of een verminderde capaciteit ervan.

Dit proefschrift van Suzanne Dekker onderzoekt of genomische instabiliteit, door defecten in de DNA-schade-respons (DDR) of externe factoren, de eiwithomeostase verstoort en wat de gevolgen zijn op cel- en organismeniveau. Aangetoond wordt dat zowel een defect DDR als DNA schade leiden tot toegenomen eiwitaggregatie. Ook wordt aangetoond dat lange termijn effecten van DNA-schade leiden tot structurele en functionele veranderingen, die verminderd kunnen worden door het versterken van het eiwit kwaliteitssysteem middels over expressie van chaprones.

In fruitvliegen leidt DNA-schade tot degeneratieve kenmerken en een verkorte levensduur, samen met eiwitaggregatie in de hersenen. Ook hier leidt overexpressie van  chaperones tot verminderde eiwitaggregatie en herstelt de levensduur gedeeltelijk. De resultaten laten zien dat genomische instabiliteit de eiwithomeostase verstoort, wat bijdraagt aan degeneratieve ziekten en veroudering. Het beïnvloeden van de eiwithomeostase middels chaperonnes kan een manier zijn om de gevolgen van DNA-schade te beperken.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/4a476863-ac53-4542-b621-ab2e7dffe967