Vascular dysfunction in diabetes and metabolic syndrome; clinical biomarkers and experimental intervention
| Promotie: | Dhr. A. (Arash) Bidadkosh |
| Wanneer: | 27 september 2023 |
| Aanvang: | 12:45 |
| Promotors: | prof. dr. R.H. (Rob) Henning, dr. J. van den Born |
| Copromotor: | dr. J.H. Buikema |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Metabool syndroom (MetS) en type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) worden geassocieerd met comorbiditeiten en een verhoogt risico op overlijden aan hart- en vaatziekten. Individuele cardiovasculaire risicostratificatie van Metabool syndroom en type 2 Diabetes Mellitus en het onderzoeken van nieuwe behandelingsstrategieën zijn van vitaal belang.
De rol van GDF-15 onderzocht
Bidadkosh richtte zich in zijn proefschrift op endotheeldisfunctie (ED) als een vroege gebeurtenis in de initiatie en progressie van Metabool syndroom en Diabetes type 2 en onderzocht de rol van GDF-15 (een TGF-β gerelateerd cytokine), van mitochondriële zuurstofradicalen en sphingosine 1-fosfaat (S1P). Inductie van Metabool syndroom in gezonde muizen door een vetrijk dieet resulteerde in verhoogde adipositas en overexpressie van GDF-15, waardoor de vasculaire respons werd aangetast. De vraag rees of GFD15 ook onder diabetische omstandigheden bijdraagtaan de progressie van diabetische nefropathie.
Nieuwe therapieën nodig
In type 2 Diabetes Mellitus patiënten met nefropathie bleek plasma GDF-15 inderdaad geassocieerd te zijn met de renale eindpunten. De toevoeging van GDF-15 in een klinisch referentiemodel voor nierfalen verbeterde de C-statistic niet, wat aangeeft dat toevoeging van GDF-15 geen toegevoegde waarde heeft in de voorspelling van het verder ontwikkelen van diabetische nefropathie. Om de progressie van hart- en vaatziekten en nierfunctieverlies bij diabetes type 2 te vertragen, hebben we dringend nieuwe therapieën nodig om endotheeldisfunctie tegen te gaan. Bidadkosh gebruikte een nieuwe gemodificeerde 6-chromanolverbinding, SUL-121, met veelbelovende celbeschermende effecten die de vitaliteit van de cellen behoudt vanwege de vermeende mitochondriële beschermende eigenschappen.
Behandeling met SUL-121 effectief in rattenmodel
Bidadkosh veronderstelde dat de antioxiderende effecten van SUL-121 kunnen helpen bij het bestrijden van schade door oxidatieve stress bij T2DM. SUL-121 bleek een krachtige antioxidant te zijn, die de progressie van experimentele diabetische nefropathie afremde via een mechanisme dat mitochondriaal-geïnduceerde oxidatieve stress vermindert en vaatrelaxatie in de nier behoudt. Ook bestudeerden we de beschermende effecten van SUL-121 in een rattenmodel van tijdelijke focale cerebrale ischemie. Behandeling met SUL-121 bleek effectief te zijn bij het voorkomen van ED in de aorta van deze ratten. Bovendien verminderde SUL-121 cerebrale ischemische schade en hemisferische zwelling, effecten die mogelijk werden gemedieerd door het behoud van de NO-component en endotheelafhankelijke vasculaire relaxatie.
Onder fysiologische omstandigheden is aangetoond dat analogen van sfingosine 1-fosfaat (S1P) pleiotrope effecten uitoefenen op de vaatfunctie, maar met onbekende mechanismen. Bidadkosh vroegen zich af of FTY720 (S1P-analoog) endotheelafhankelijke vasorelaxatie zou kunnen verbeteren. Hij bescheef een tweeledige werking van FTY720-behandeling bij normale ratten: verlies van vasculaire reactiviteit door de gladde spiercellen en compensatoire productie van vasorelaxerende substanties door de endotheelcellen.