Endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension

Endotheeldisfunctie bij pulmonale arteriële hypertensie

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een ernstige, progressieve ziekte die leidt tot verhoogde bloeddruk in de longslagaders en uiteindelijk rechterhartfalen. Zonder behandeling overlijdt de helft van de patiënten binnen 3 jaar. Behandelingen verbeteren de kwaliteit van leven en verlengen de levensduur, maar genezen de ziekte niet.

PAH wordt vaak veroorzaakt door beschadiging van endotheelcellen in de longslagaders, wat leidt tot veranderingen in de bloedvaten en verhoogde bloeddruk. Vele factoren spelen hierin mee, waarbij dit proefschrift van Lysanne Jorna ingaat op verstoringen in de TGFβ en BMP signaalpaden, en mitochondriale dysfunctie.

Om dit te kunnen doen, werd het MCT-Flow ratmodel voor PAH verder gekarakteriseerd, en werd er een nieuwe methode ontwikkeld om endotheelcellen uit ratmodellen van PAH en PH te isoleren. Dit maakte het mogelijk om de moleculaire mechanismen achter de ziekte te bestuderen.

De meeste PAH veroorzakende mutaties verstoren de TGFβ en BMP signaalpaden. Die signaalpaden zijn gevolgd, in endotheelcellen, tijdens de ontwikkeling van de ziekte in diverse ratmodellen voor PAH en pulmonale hypertensie (PH), en geplaatst in de huidige literatuur om de zoektocht naar een medicijn te bevorderen. 

Ook wordt in dit proefschrift het effect van Sul-150, een mitochondriaal beschermende stof, getest in het MCT-Flow ratmodel voor PAH. Sul-150 bleek PAH te remmen door zowel de mitochondriën te beschermen als invloed te hebben op specifieke receptoren in de bloedvaten. Langdurige behandeling met Sul-150 verbeterde de longslagaderstructuur en de hartfunctie bij ratten met PAH.

Het proefschrift biedt nieuwe inzichten voor toekomstige behandelingen van PAH, met de nadruk op het verbeteren van endotheelcelfunctie en het aanpakken van mitochondriale disfunctie.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/5a994126-e2b2-4f90-a99e-8b6a5dc32f5f