De slijmzwam, het enzym en Michael J. Fox

Een slijmzwam die als een soort slak kan bewegen. Hoe deze Dictyostelium dat kan is een vraag die de onderzoeksgroep van celbioloog Peter van Haastert al zo’n dertig jaar bezighoudt. Het is echt fundamenteel onderzoek. Maar sinds vorig jaar blijkt de slijmzwam een goed model te zijn voor de ziekte van Parkinson.

De slijmzwam

Dit is het verhaal over hoe een beweeglijke slijmzwam de weg baande voor een ontdekking die misschien wel een middel tegen de bewegingsziekte Parkinson zal opleveren. Maar ook hoe een piepkleine verandering in een groot eiwit enorme gevolgen kan hebben.

Het verhaal begint met Dictyostelium, een bacterie-etende slijmzwam die in de bodem leeft. Die slijmzwam kan zich als een slak voortbewegen en celbioloog Peter van Haastert bestudeert al zo’n beetje zijn hele carrière hoe de zwam dat doet. Tijdens dat onderzoek ontdekte hij een familie van elf op elkaar lijkende eiwitten in Dictyostelium, die Roco1 tot en met 11 heten. “We hebben die familie in 2003 beschreven, en merkten toen op dat mensen twee eiwitten hebben die er op lijken, LRRK1 en 2”, legt Van Haastert uit.

Het artikel zorgde niet echt voor beroering. “Het was zelfs heel moeilijk om een tijdschrift te vinden dat het wilde publiceren.” Dat veranderde in 2005, toen duidelijk werd dat mutaties in het gen voor LRRK2 de belangrijkste oorzaak vormen voor het ontstaan van een vorm van de ziekte van Parkinson die vooral ouderen treft. “En toen bleek ons artikel uit 2003 ineens heel belangrijk en werd het vaak aangehaald door andere wetenschappers.”

Het LRRK2 eiwit is moeilijk te bestuderen, maar het lijkt sterk op Roco4 uit Dictyostelium. “Daarom hebben we dat eiwit gebruikt om de structuur te achterhalen en om te zien wat het effect is van een mutatie die vaak wordt gevonden bij patiënten met Parkinson.” Een beroemde patiënt is filmster Michael J. Fox, bekend van de ‘Back to the Future’ reeks. Hij financiert onderzoek naar de ziekte van Parkinson via zijn Michael J. Fox Foundation.

Het enzym

Samen met Fred Wittinghofer (een collega uit Dortmund) en Arjen Kortholt uit zijn eigen groep, kreeg Van Haastert een subsidie van de Michael J. Fox Foundation om onderzoek te doen met het Roco4 eiwit. Het resultaat is deze week gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences.

De twee onderzoeksgroepen wisten te achterhalen hoe het Roco4 eiwit eruit ziet, en welke structuurverandering de mutatie veroorzaakt. “Het is een hele kleine verandering”, zegt Van Haastert. Eén aminozuur (eiwitten zijn eens soort kralenkettingen, waarbij iedere kraal staan voor een van de 20 verschillende aminozuren waaruit ze kunnen zijn opgebouwd) uit het eiwit was door de mutatie vervangen door een ander aminozuur. Omdat alle eiwitten samengevouwen zitten, een beetje als een kluwen wol, kunnen aminozuren op verschillende posities in het eiwit toch vlak bij elkaar zitten.

En het nieuwe aminozuur dat door de mutatie in het eiwit was terechtgekomen, bleek toevallig te ‘plakken’ aan een aminozuur verderop in de eiwitketen. Ze vormen samen een chemische verbinding die een ‘waterstofbrug’ heet, iets dat met het oorspronkelijke aminozuur niet gebeurde. “Het resultaat was dat door de twee aminozuren die aan elkaar plakten, het eiwit veel minder beweeglijk was dan zonder de mutatie.”

Het eiwit blijft hangen in een positie waarin het actief is. Roco4 is een enzym, het verzorgt een chemische reactie in de cel. En die reactie is het activeren van weer andere eiwitten. Door de mutatie blijft Roco4 langer in de ‘actieve’ toestand, het schakelt minder snel terug naar een inactieve stand. Daardoor worden de eiwitten die het normaal activeert op hun beurt extra hard aangezet. “We weten niet welke processen door Roco4 worden geactiveerd, maar bij LRRK2 zorgt die overactiviteit er voor dat hersencellen dood gaan”, zegt Van Haastert.

Michael J. Fox

Dus door een slijmzwam te bestuderen heeft de groep van Van Haastert een oorzaak gevonden voor de ziekte van Parkinson. En het vinden van een oorzaak is de eerste stap op weg naar het vinden van een geneesmiddel. “Er bestaan kleine moleculen die zich aan LRRK2 hechten op precies de juiste plaats, en het eiwit in de ‘uit’ stand zetten”, legt Van Haastert uit. Zijn groep heeft al zo’n molecuul getest en het kan de activiteit van Roco4 in Dictyostelium inderdaad uitschakelen.

Maar de weg naar een geneesmiddelen voor mensen als Michael J. Fox is nog een lange. Een geneesmiddel dat het gemuteerde LRRK2 enzym uitschakelt moet veilig zijn, het mag geen andere enzymen beïnvloeden en het moet bij de aangetaste hersencellen kunnen komen. “Er is nog zo’n ‘simpele’ mutatie die een eiwit met de naam ‘Ras’ in de ‘aan’ stand laat staan. Dat veroorzaakt kanker. Maar ondanks tientallen jaren van onderzoek waarin miljoenen zijn geïnvesteerd, kunnen we dat Ras nog steeds niet uitzetten.” De onderzoeksgroep van Van Haastert zal nu gaan zoeken naar de processen in de cel die worden geactiveerd door Roco4/LRRK2. Zo hopen ze uit te vinden wat het is dat de hersencellen doodt bij patiënten met Parkinson. Er is nog een heleboel werk te doen.

Het meeste praktische werk uit het beschreven onderzoek is gedaan door Bernd Gilsbach en Arjan Kortholt uit de groep van Van Haastert, en door Ingrid Vetter uit de groep in Dortmund.